[台灣防癌協會] 具抑癌潛力的海洋珍寶——台灣小分子褐藻醣膠

具抑癌潛力的海洋珍寶——台灣小分子褐藻醣膠

文／顏明德博士（萬芳醫院癌症中心醫學研究員）

癌症在這數十年來，始終蟬聯國人十大死因之首，致使每個人都聞癌色變。隨著飲食與生活型態不斷改變、社會高齡化的現象加劇，國人的癌症發生率更是持續攀升，迫使醫藥界必須更積極研發癌症治療方法。越來越多研究發現，飲食與生活習慣是決定罹癌與否的主因。身體長期處於氧化壓力與慢性發炎的狀態，皆會削弱人體免疫力、刺激體內癌細胞生長，導致癌細胞長成具侵襲性的腫瘤。
許多蔬果或天然物能抑制癌細胞生長，當其作用濃度夠高時，能促進癌細胞進行凋亡(Apoptosis)，達到抗癌的效果。包括：茄紅素、白藜蘆醇、大豆異黃酮、兒茶素、薑黃素等天然物，通常都是極佳的抗氧化劑，同時也都具有抗發炎或能啟動解毒酵素的功能(1)。然而，能透過實證科學的檢驗，可對人體產生抗癌效果並進入人體臨床實驗者，實屬少數。因此，科學家們無不兢兢業業、上山下海、窮盡一切的找尋具有抑癌效果的天然物，以期對於防癌、抗癌有突破性的進展。

顏明德博士（萬芳醫院癌症中心醫學研究員）

海洋珍寶----褐藻醣膠

在全世界抗癌物質尋找不易之時，許多研究者發現海洋天然物中有許多抗腫瘤潛能的天然化合物。而本草綱目中記載：「海帶治水病，癭瘤，功同海藻」，儘管古時癭瘤為現今醫學所稱之甲狀腺腫，但海帶無論是抑制發炎、促進腸胃蠕動、加速血液循環，都有許多研究證實其具有特定的保健功能。百年前的瑞典學者Dr. Kelin指出，海帶中所富含的褐藻醣膠(Fucoidan)具有神奇的抗癌效果，他發現日本沖繩居民，在日常飲食中吃進大量的海帶，因此罹患癌症的比例較低，這發現與本草綱目中海帶治癭瘤的功能，不謀而合。
褐藻醣膠是一種富含有L-岩藻醣（fucose）及硫酸酯基團（sulfate ester group）的雜聚多醣體類物質，主要存在於褐藻中，也是褐藻特有的生理活性的物質之一。隨著科學研究發展，學者發現其結構會因藻種不同而不同，也就是說並無單一標準品，而是泛指具有特殊機能性且富含有L-岩藻醣及硫酸酯基團的醣類物質(圖1)。
獨步全球技術的臺灣小分子褐藻醣膠

台灣四周海域蘊藏豐富天然海洋資源，包括北部、東北角、恆春半島、東部沿岸以及澎湖、綠島、蘭嶼附近等乾淨海域中，褐藻資源尤其豐富。這些褐藻大都生長於岩岸的潮間帶及亞潮帶，種類約有86種。農委會水產試驗所分析各種褐藻特性，篩選出適合的藻種，並利用低分子化技術製成臺灣小分子褐藻醣膠 (Oligo-Fucoidan)，此藥物化學結構一般較無法合成。近年來，透過國內外各研究單位資源整合，更進一步確定其在癌症及各種慢性病輔助效用。
臺灣小分子褐藻醣膠之抑癌機轉探討

1982年Sugawara於Cellular immunology期刊，發表褐藻醣膠可大幅提升細胞之免疫力(2)，至今有關其抗病毒、提升免疫力、促進肝機能代謝、抗發炎及抑制腫瘤…..等功能，截至目前已發表各項研究報告達1300餘篇。而褐藻醣膠對於癌細胞的細胞及動物實驗相關研究，則開始於2005年，Liu研究發現，對長有惡性腫瘤的老鼠給予褐藻醣膠後，可以抑制 50.3％的惡性腫瘤生長；此外，能提升老鼠體內巨噬細胞的吞噬活性。因此認為的抗癌活性與其能提升免疫反應有關，且對老鼠並無生物毒性反應(3)。這十年來將近200篇的相關研究發現，褐藻醣膠對於各類的癌細胞，皆有明顯的抑制作用(4)。

進一步探討此抑癌功能，可發現當褐藻醣膠接觸到癌細胞時，啟動細胞內許多的訊息傳遞路徑，其中許多研究方向，都著重於褐藻醣膠能使癌細胞走向凋亡。當褐藻醣膠開啟癌細胞『自殺信號』的開關，使癌細胞核縮小，最後分裂成碎片，也就是利用『自殺』機制的方式來誘導癌細胞凋亡(5) (圖2)。另外，也有許多研究證實褐藻醣膠能活化體內巨噬細胞、自然殺手細胞(Natural killer cells)等免疫細胞活性，強化對癌細胞的抑制力及攻擊力。當淋巴球中的自然殺手細胞發現癌細胞時，不須使用抗體或其他的免疫系統感應體，就能直接殺死癌細胞(6) (圖3)。而癌細胞發展到一定大小後，若要繼續分裂增殖，就不能沒有營養和氧氣的供給。因此癌細胞會發出信號，促使周圍維血管的增生以取得養分。褐藻醣膠可抑制血管新生，阻斷癌細胞取得營養及氧氣的機會，進而達到抑制癌細胞的增生與擴散(7) 。
國內研究團隊之重要發現

近幾年來，國內學者也針對由水試所技轉之臺灣小分子褐藻醣膠，進行大規模與癌症治療相關研究，這些成果陸續刊登於國際知名癌症學術期刊。陽明大學醫學生物系許先業教授，2013年刊載於Carcinogenesis及2014年刊載於Oncotarget兩篇研究論文，證明台灣小分子褐藻醣膠抑制乳癌及肺癌細胞的主要機制。研究團隊發現，台灣小分子褐藻醣膠透過刺激，可有效摧毀乳癌細胞上的轉化生長因子接受器(TGFβreceptor, TGFR)，並抑制乳癌細胞生長及轉移。另外，也進一步調控TGF-β訊息傳導路徑中，包括 Smurf2以及 Smad7 這兩項細胞因子，誘導泛素介質蛋白質(ubiquitin)降解機制的功能，而能有效抑制肺癌細胞生長與擴散。而且明顯看到，食用台灣小分子褐藻醣膠後，罹癌小鼠之腫瘤體積顯著縮小，且癌細胞轉移數量大幅減少，證明台灣小分子褐藻醣膠輔助腫瘤治療之主要機轉，同時也利用小鼠模式證明其具有「預防癌症效果」。同時也觀察到台灣小分子褐藻醣膠不僅可以加成化療藥物毒殺癌細胞的效用，並可減少癌症治療後癌細胞的復發(8, 9)，目前相關測試也於教學醫院進行人體臨床實驗，未來應可有效運用於癌症輔助治療。

萬芳醫院癌症轉譯研究室賴基銘副院長及其研究團隊，發現臺灣小分子褐藻醣膠可提高肝癌細胞內微小核醣核酸(microRNA) miR-29b之表現，並調節DNMT3B-MTSS1訊息傳遞路徑，達成抑制肝癌細胞轉移之功能。研究結果發現，臺灣小分子褐藻醣膠能顯著上調肝癌細胞內的miR-29b，而此具有抑癌特性的miR-29b被大量表現後，可抑制其標的基因(target gene)DNMT3B的表現。藉由DNMT3B 3'-UTR螢光報導基因的分析，可進一步證實miR-29b的確直接作用並壓制DNMT3B的表現。此外，DNMT3B的下游基因MTSS1(metastasis suppressor 1)，一種抑制轉移的基因，其mRNA和蛋白表現量也同步下降。同時，也下調肝癌細胞的TGF-β受體(TGF-βR)與TGF-β路徑下游的Smad信號。所有效應均證明臺灣小分子褐藻醣膠，可抑制肝癌細胞EMT現象(epithelial to mesenchymal transition)的表現（增加E-cadherin並減少N-cadherin），也可防止細胞外基質(extracellular matrix)的降解（增加TIMP-1且下降MMP2，9）。這些結果證明了臺灣小分子褐藻醣膠，不僅可針對miR-29b -DNMT3B-MTSS1這條路徑進行調節，而且也對肝癌細胞TGF-β信號傳導路徑進行抑制。由表觀基因調控(epigenetic modification)之microRNA分子基因層級切入，找到抑制甲基化重要分子DNMT3B，此研究成果發表於國際知名醫學期刊Marine drugs(海洋藥物)中，證明台灣小分子褐藻醣膠抑制肝癌細胞生長及轉移之機轉及途徑，未來可運用於癌症臨床輔助治療上，減少癌症患者治療後之再復發(10)。

慈濟大學醫學科學研究所周志中教授，也在國際知名醫學期刊Marine Drugs（海洋藥物）發表了台灣小分子褐藻醣膠可藉由調控缺氧誘導因子-1（HIF-1）及血管內皮生長因子（VEGF）等信號傳導，進而抑制腫瘤血管生成，顯著抑制腫瘤生長；這也是全球首次對於褐藻醣膠抑制腫瘤血管新生路徑進行完整解析(11) (圖6)。另外，動物實驗發現，原本小白鼠身上巨大的癌細胞，成功受到抑制，同時也改善了化療的癌症惡病質的現象，包括體重下降和腸胃道損傷等。雖然台灣小分子褐藻醣膠獨有的500道爾吞結構，其機轉不能等同於其他大分子量的褐藻醣膠；然而，周教授的研究，清楚定義出小分子褐藻醣膠抑制癌細胞血管新生的路徑，也開啟了全新的研究方向。
台灣小分子褐藻醣膠未來發展方向

目前台灣小分子褐藻醣膠抑制癌細胞的途徑，正朝下列幾個方向進行相關研究探討：「誘導癌細胞凋亡」、「抑制癌細胞轉移」、「抑制癌幹細胞復發」、「啟動抑癌基因表達」、「促進自然殺手細胞抑癌活性」、「抑制血管新生」等機制。同時，更積極在醫學中心進行人體臨床試驗，當台灣小分子褐藻醣膠被證實安全無虞後，可有效運用於癌症預防及輔助，除了可提升患者治療成功率外，同時也可維持患者之生活品質，並朝向新藥開發邁進。
文章源自: 台灣防癌協會